International Journal of
Environmental Research and Public Health
ISSN 1660-4601 www.mdpi.com/journal/ijerph

 

Review

 Chelation in Metal Intoxication

 Swaran J.S. Flora * and Vidhu Pachauri

Division of Pharmacology and Toxicology, Defence Research and Development Establishment, Jhansi Road, Gwalior 474 002, India; E-Mail: vidhudrde@gmail.com

* Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: sjsflora@drde.drdo.in; sjsflora@hotmail.com; Tel.: +91-751-234-4301; Fax: +91-751-234-1148.

Received: 8 March 2010; in revised form: 22 April 2010 / Accepted: 27 May 2010 /

Published: 28 June 2010

 

Articolo originale

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2922724/?tool=pubmed 

 

 

Di seguito una traduzione parziale dell’articolo

Abstract:(traduzione Dott Marco Sileoni e Dott Gerardo Rossi) 

La terapia di chelazione è il trattamento preferito per ridurre gli effetti tossici dei metalli. Le sostanze chelanti sono in grado di legarsi a ioni metallici tossici per formare strutture complesse che vengono rimosse dagli spazi intracellulari ed extracellulari diventando così facilmente eliminabili dal corpo. Il 2,3-dimercaptopropanolo (BAL) è stato a lungo il cardine della terapia di chelazione del piombo e nei casi  di avvelenamento da arsenico, tuttavia i suoi effetti collaterali gravi hanno indotto i ricercatori a sviluppare analoghi meno tossici. I chelanti idrofili come l’acido meso-2 ,3-dimercaptosuccinico (DMSA) promuovono efficacemente l’escrezione renale del metallo, ma la loro capacità di accedere ai metalli intracellulari è debole. Le strategie più recenti per far fronte a questi inconvenienti sono la terapia di combinazione (uso di agenti chelanti strutturalmente differenti) o co-somministrazione di antiossidanti. In questa recensione forniamo un aggiornamento degli agenti chelanti esistenti e le varie strategie disponibili per il trattamento di intossicazioni da metalli pesanti e metalloidi.

Profilo farmacologico.

Il CaNa2EDTA è poco assorbito nel tratto gastrointestinale (< 5%) e può essere somministrato solamente per via parenterale. La somministrazione endovenosa di questa sostanza dà luogo a un buon assorbimento ma è molto dolorosa nel luogo di iniezione. L’iniezione endovenosa può essere diluita o con il destrosio al 5% o con soluzione salina (infusione ev). L’ CaNa2EDTA si distribuisce principalmente nei fluidi extracellulari. Uno dei suoi inconvenienti notevoli sta nella capacità di ridistribuire il piombo dagli altri tessuti al cervello, al fegato e ai tessuti molli in generale. Il CaNa2EDTA non è metabolizzato significativamente ed è espulso rapidamente dalla filtrazione glomerulare, tanto da ritrovarne nelle urine una quantità del 50% di quella somministrata in un intervallo di tempo che va da una a tre ore dalla somministrazione e una espulsione completa dopo 24 ore. I rischi associati con la terapia di CaNa2EDTA sono sostanziali, includenti blocchi renali, aritmie, tetania, ipocalcemia, ipotensione, depressione del midollo osseo, ritardo nella coagulazione sanguigna, convulsioni, arresto respiratorio, ecc. Anche se la nefrotossicità del CaNa2EDTA diminuisce dopo la cessazione della terapia, il superamento della massima dose quotidiana di 75 mg / kg può essere fatale. Gli altri effetti avversi possono includere fatica, mal di testa, febbre, congestione nasale, lacrimazione, lesioni mucocutanee, glicosuria, mialgia, complicazioni nei processi metabolici del fegato, aumento della frequenza urinaria, anomalie nel ECG e sintomi gastrointestinali. Il trattamento prolungato con CaNa2EDTA dà luogo a carenza di alcuni metalli essenziali, specialmente Zn, Cu e Mn. È stato riportato che l’integrazione di Zinco durante e dopo la chelazione può dare dei benefici. L’eliminazione dello Zinco può essere vista come un evento di teratogenicità del CaNa2EDTA. Questo permette l’uso del EDTA come un mezzo di ricerca per studiare i meccanismi e il ruolo dello Zinco nei momenti critici della gravidanza. Il CaNa2EDTA ha un valore di LD50 di 16.4 mmol / kg nel topo. La cura con CaNa2EDTA è controindicata in gravidanza, promuove malattie renali, l’anuria e l’epatite.

Limitazioni della terapia di chelazione.

La maggior parte degli agenti di chelazione usati oggi hanno degli effetti nocivi gravi. Il CaNa2EDTA è un agente di chelazione generale che complessa una grande varietà di ioni metallici ed è usato clinicamente nonostante i rischi associati. Il CaNa2EDTA non può passare attraverso le membrane cellulari e perciò il suo uso è limitato alla rimozione degli ioni dei metalli dai loro complessi nel fluido extracellulare. Allo stesso modo il succimero convenzionalmente usato, DMSA anche se considerato più sicuro, condivide la limitazione della distribuzione extracellulare. Questo fatto rende il DMSA inefficace nei casi di avvelenamento da metalli (specialmente piombo ed arsenico) che avvengono a piccole dosi, lentamente, in maniera cronica, poiché i metalli raggiungono i compartimenti cellulari oltrepassando le barriere fisiologiche compresa la barriera ematoencefalica. Un esempio classico fu presentato durante la prova clinica condotta in Bangladesh dove il DMSA fu inefficace in pazienti esposti cronicamente all’ arsenico. Si rivela importante identificare le limitazioni degli agenti di chelazione attualmente disponibili e lo sviluppo di medicine nuove che siano più efficaci nei casi di esposizione anche cronica ai metalli tossici. Anche se il trattamento con DMSA e DMPS ha mostrato minore effetti nocivi, la perdita di metalli essenziali, in particolare di rame e zinco, può essere considerata come una delle limitazioni più importanti.

Un esame retrospettivo di vari antidoti rivela che non c’è nessuna unanimità globale di opinione riguardo all’efficacia di un particolare regime di trattamento. Questo a causa principalmente delle condizioni sperimentali diverse, protocolli di prova e specie di animali, utilizzate nel valutare i vari antidoti. L’adozione di un particolare trattamento in un paese è dettata dai vari fattori inclusi gli enti  regolatori e le legislazioni. Il successo di un trattamento conta sul fatto che: è rapido, ha una emivita lunga, ha effetti collaterali minimi ed è di facile applicazione.

La ragione che spinge a cercare antidoti più nuovi è quella che: non c’è pre-trattamento effettivo e sicuro disponibile quale potrebbe essere istituito come misura preventiva contro la possibile esposizione di arsenico, i trattamenti raccomandati hanno limitazioni serie come effetti collaterali o sono controindicati per vari esempi di metallo pesante, la maggior parte dei trattamenti disponibili saranno  somministrati endovena da un medico, non c’è trattamento orale e sicuro ed effettivo disponibile e non c’è antidoto veloce tanto da rimuovere il metallo tossico da sangue e tessuti molli. È chiaro che la maggior parte dei chelanti presentano inconvenienti e non esiste un trattamento sicuro.

Conclusioni

I metalli sono dei componenti essenziali nella normale fisiologia ma possono causare manifestazioni tossiche serie. La terapia di chelazione è stata il trattamento cardine contro la tossicità dei metalli. I complessi che si formano nella terapia di chelazione permettono la rimozione immediata dell’eccesso dei metalli tossici dall’organismo rendendoli atossici e riducendone gli effetti. Anche se una serie di chelanti è ora disponibile, lo sviluppo di molecole che possono essere considerate vicine ad un chelante ideale, è lontano dalla realtà. La maggior parte dei chelanti presentano numerosi svantaggi ed effetti nocivi, oltre  alla loro difficoltà di impiego. Nel mondo l’esposizione ai metalli tossici è in aumento. Tuttavia la mancanza di studi clinici approfonditi dà origine a molte controversie riguardo i benefici terapeutici e clinici. Bisogna quindi capire quanto sia importante la ricerca di nuove molecole più specifiche e avanzate per risolvere definitivamente gli avvelenamenti.
L’impiego della terapia di combinazione con più di un chelante e/o la prescrizione di nutraceutici o antiossidanti può essere seriamente considerata come una cruciale raccomandazione nella terapia di chelazione.

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